溶瘤病毒概述（二）

在上篇中，文章对溶瘤病毒的发展史，常用种类以及作用机制进行了介绍和总结。接下来，此篇将对现阶段溶瘤病毒的给药途径、联合疗法以及国内研发现状进行介绍。推荐阅读：溶瘤病毒概述（一）

• 溶瘤病毒给药途径

溶瘤病毒药物的有效性取决于足够数量的溶瘤病毒感染肿瘤细胞，被感染的肿瘤细胞裂解并将溶瘤病毒扩散到临近肿瘤细胞，继而继续实现肿瘤杀伤。现阶段研究中，溶瘤病毒药物的主要给药途径为局部给药（瘤内、腹腔、颅内）。其中，瘤内注射为最主要给药突途径，但该途径也存在着一定隐患。肿瘤内部血管分布丰富，瘤内注射可能造成肿瘤破裂大量出血，还可能存在肿瘤组织脱落转移的风险，这导致瘤内注射存在一定局限性。

系统性给药途径（如静脉注射）作为二代溶瘤病毒药物，在转移瘤方面优势明显，更有临床应用前景和商业价值，是现阶段及未来研发趋势。但该途径也可能会出现溶瘤病毒在体内器官局部堆积，难以起效的问题，另外还需要克服血液的中和抗体、补体以及血红细胞的非特异性结合等障碍才能到达病灶，期间会有大量的病毒被清除。

因此，对给药途径多样化的研究，更有利于规避溶瘤病毒治疗中的肿瘤破裂出血、癌细胞脱落转移等风险。

• 溶瘤病毒联合疗法

目前，研究发现溶瘤病毒药物由于其多途径杀伤肿瘤机制的优势，在联合免疫疗法、传统放疗、化疗等联合用药领域存在巨大发展前景。其中，联合免疫疗法在临床试验中显现出强大的治疗潜力。因溶瘤病毒基因组具备不同的结构、基因组织、表达策略以及复制机制，且病毒裂解能力、诱导先天和适应性免疫反应能力存在差异，在进行联合治疗时，溶瘤病毒及其联合搭档的选择需要考虑诸多因素。

（1）与PD-1/L1联用，加强疗效，将“冷肿瘤”加“热”

临床上进展最快的溶瘤病毒联合治疗方案是联合免疫疗法。伴随PD-1/PD-L抗体等免疫检查点抑制剂（ICB）的研究与应用，利用免疫系统杀伤肿瘤成为癌症治疗领域的重点。溶瘤病毒联合免疫疗法可诱导大量免疫细胞浸润肿瘤，改变肿瘤微环境，进而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。有效的免疫治疗依赖肿瘤微环境中的免疫反应，主要涉及3个方面：

• 高密度的肿瘤浸润细胞（TIL）可保证较强的肿瘤免疫杀伤作用

• 浸润淋巴细胞有效识别肿瘤特异性抗原

• 解除肿瘤微环境中对肿瘤免疫治疗的抑制作用

ICB在肿瘤浸润淋巴细胞水平高、突变负担高，并且在PD-L1表达增加的肿瘤中，抗癌作用最强，此类响应性肿瘤在免疫学上被称为“热肿瘤”，而与之相对的“冷肿瘤”由于缺乏肿瘤相关抗原表达和/或呈递、TILs密度低，以及免疫抑制物质表达等原因，缺乏响应，无法被ICB治疗。

研究发现，溶瘤病毒可用促进淋巴细胞招募，诱导PD-1/PD-L1表达，进而增加肿瘤对ICB的反应及逆转耐药性，溶瘤病毒凭借有限毒性及调节肿瘤微环境能力，可联合ICB治疗将免疫相应率低“冷”肿瘤的微环境转化为免疫细胞和细胞因子浸润多的“热”肿瘤微环境。

临床试验中，两项重磅研究展示了溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合疗法的强大疗效。2017 年 9 月， 国际著名期刊《Cell》发表了 PD-1 抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法 T-vec联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。结果表明，联合治疗可以使患者的应答率提升至62%，远远高于单独使用Keytruda或T-vec治疗的预期缓解率(通常约为 35%-40%)。同年10月全球生物制药巨头Amgen(安进)也公布了一项溶瘤病毒T-vec联合检查点抑制剂CTLA-4 抗体Yervoy治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明，联合疗法使者的总体反应率比Yervoy单药治疗翻了一番。

（2）与CAR-T联用，挑战实体瘤

CAR-T细胞疗疗法也是目前肿瘤细胞免疫治疗领域的研究方向之一，在血液肿瘤中已取得了巨大的成功，但是在实体瘤治疗上，CAR-T细胞疗法还面临一定的挑战：（1）实体瘤可供CAR-T细胞靶向的靶点有限（2）实体瘤有一层坚固的“防护屏障”，即免疫抑制性肿瘤微环境，这种恶劣的环境使得CAR-T细胞难以生存、扩增和杀伤肿瘤。另外，CAR-T细胞疗法在临床上的细胞因子风暴毒性也有待改善。溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗则具有潜在的优势：

• 溶瘤病毒已在临床试验中证明一定的安全性和有效性；CAR-T细胞疗法已有上市产品，具有客观的安全性

• 溶瘤病毒可选择性感染和在肿瘤细胞中复制，以达到裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，从而减少CAR靶向健康组织传递的目的

• 已有证据表明溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整，创造更有利于T细胞活性的微环境

2020年9月，由Saul Priceman博士领导的研究团队在Science子刊上发表了题目为“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”的研究论文。研究人员将经过基因工程改造的溶瘤病毒OV19t递送进入三阴性乳腺癌细胞系、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌以及脑肿瘤细胞中，使这些实体瘤细胞产生截短的CD19（CD19t）。然后将CD19 CAR-T细胞与OV19t体外结合，并进行小鼠试验。研究发现，肿瘤细胞被广泛杀死，OV19t和CD19 CAR-T产生了强大的协同效应，治愈了超过一半的小鼠，60%的小鼠完全缓解，而仅22%单独接受OV19t治疗的小鼠肿瘤完全消退。

尽管溶瘤病毒药物的临床研究进展正在不断深入，但在如何提高肿瘤靶向性、选择和优化载体细胞、药物安全性、抗体中和作用以及病毒扩散等技术难点仍待解决。目前，除了已上市的3款溶瘤病毒产品，溶瘤病毒药物在世界范围内仍主要处于研发状态，国内企业与国际知名企业研发水平仍存在较大差距，主要采取“海外引进+自主研发”两种模式布局溶瘤病毒领域。

在国内，恒瑞医药（Telomelysin，腺病毒）、天士力（TG6002，牛痘病毒）、阿诺医药（Pelareorep，呼肠孤病毒）、李氏大药厂（Pexa-Vec，牛痘病毒）、普米斯生物（TILT-123，腺病毒）等企业均通过对外合作的方式引进产品；另外，上海三维生物（安柯瑞，腺病毒）、康弘生物（KH901，腺病毒）、亦诺微（T2010、T3011，单纯疱疹病毒）、滨会生物（OH2注射液、单纯疱疹病毒）、复诺建（VG161，单纯疱疹病毒）等企业则自主研发了溶瘤病毒产品。目前，这些产品针对不同的肿瘤癌症疾病大多已进入临床（下图：不完全统计，排名不分先后）。

其中，武汉滨会生物在2021年2月宣布完成6亿元融资，募集资金将主要用于推动公司核心产品重组溶瘤II型单纯疱疹病毒OH2注射液的2、3期临床研究，并计划在继单药临床试验之后，开展与多个抗体产品联合用药的研究。

滨会生物在研管线（图片来源：滨会生物官网）

来源：头豹研究院

参考文献：