小动物静脉恒速滴注镇痛的方式

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Important Tips：

药物半衰期一般可称作生物半效期或者是生物半衰期，也可以简写为“t1/2”，指的是血液中药物浓度或者是体内药物量减低到二分之一所花费的时间。

原文作者：LuisitoS. Pablo, DVM, MS, Diplomate ACVA

管理小动物的剧烈疼痛仍然是兽医和兽医技术人员面临的挑战。当患者因为原发病或在痛苦的手术后出现时，可能会感到剧烈的疼痛。有许多方式和药物用于控制这些患者的疼痛。止痛药通常以间歇和预定的方式给药。在某些情况下，当动物出乎意料地表现出剧烈疼痛的征兆时，将不会按照计划的给药方式进行。本演讲的重点是恒定速率输注（CRI）在小动物患者中控制疼痛的用途和技术。

CRI的目的是维持体内药物的稳定血浆或组织浓度。这只能通过以恒定速率给药来实现。给药后，部分药物会被代谢。如果输注速率与消除速率匹配，则认为达到了稳态。使用以下公式说明了这种关系：

Concentration at steady state （Cpss） = Infusionrate/Body clearance of the drug （β⋅Vd’）

稳态浓度（Cpss）= 输液速度/ 药物清除率（β⋅Vd’）

为简单起见，重要的是要记住，可以通过推注剂量然后开始输注来以有效的方式达到稳态。从开始输注到建立稳态之间会有延迟。药物的半衰期越长，达到稳态或平稳所需的时间就越长。通过5个半衰期，应注意的是，由输液提供的体内药物量将达到稳态值的97％。在麻醉期间，如果将药物作为前药或麻醉诱导的一部分使用，则在开始对该药物进行CRI之前无需单独推注剂量（负荷剂量）。

Advantages and disadvantages

优点与缺点

与其他给药方式/途径相比，镇痛剂的CRI具有一些优势。 CRI可以防止间歇性静脉推注和IM注射引起的突然的高峰和低谷。使用静脉推注时，血浆浓度快速升高，可能导致不良反应，而且通过静脉推注给予快速消除的药物也有可能迅速降至治疗水平以下。如果使用肌肉注射或皮下注射，血药浓度也可能低于治疗范围，波峰波谷会导致阵法性的疼痛，使得原本就处于疼痛的患者的疼痛控制更加困难。由于使用CRI时血浆药物浓度恒定，因此止痛水平将是统一且一致的。根据我们的临床经验，对于严重疼痛的患者，CRI似乎是一种非常有效的技术。根据患者的状况和反应，也可以改变输注速率以产生期望的效果。与间歇给药相比，镇痛药的CRI还可减少用于控制疼痛的药物总量。该发现对血液动力学状况恶化的患者可能有用，还显示出CRI可以更快地从药物作用中恢复，且终止CRI将导致血浆药物浓度更快降低。

静脉注射CRI没有其他给药途径（静脉推注、肌注或皮下注射）广泛使用是有原因的。CRI应使用室内静脉导管给药。这需要工作人员的持续监督，因为静脉输液线可能会断开或扭结。为使CRI准确用药，注射泵的使用是很有帮助的。不幸的是，注射器泵仍然相对昂贵（每台约1500美元）。一些用于CRIS的药物没有得到广泛的研究。需要确定不同条件下的最佳输液速率。一般说来，这些药物都是有效的。如果长期服用，这些药物会在体内蓄积，导致不良反应。如果输液时间超过一天，应密切评估患者，并相应调整输液速度。需要进一步研究以确定延长给药时间（超过24h）的最佳方案。不同的药物可以同时使用，以符合提供镇痛的多模式方法。这就提出了另外一个问题，即这些药物混合在一起时的稳定性和配伍性。当出现毒性时，很难确定导致不良反应的具体药物。尽管有这些缺点，CRI在疼痛控制方面有其明确的地位。

Drugs

药物

有些药物半衰期短，效力高，必须作为CRI给药。CRI中用于止痛的药物不一定要有很短的半衰期，但这些药物会作为CRI给药，以避免与重复肌注或静脉注射相关的波峰和波谷。

阿片类药物：阿片类药物与中枢和外周的阿片受体结合，起到镇痛作用。这组药物被认为是最有效的止痛药。可用于CRI的阿片类药物有吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮和布托啡诺。对于剧烈疼痛，首选全激动剂阿片类药物（吗啡、氢吗啡酮、美沙酮或芬太尼），因为它们更有效。疗效被定义为产生最大效果的药量。随着这些药物剂量的增加，产生的效果也会增加。这与激动剂-拮抗剂（布托啡诺）形成鲜明对比，后者对镇痛有天花板效应。

使用全激动剂阿片类药物有不良反应。最常见的有窦性心动过缓、呕吐、排便、烦躁不安、呼吸抑制和尿潴留。当使用阿片类药物时，应该非常密切地监测有头部创伤、癫痫发作、沉郁或虚弱的危重患者，因为这些患者的呼吸抑制可能会变得非常严重。应根据患者的精神状态调整剂量，并提供氧气，以最大限度地减少因通气不足而继发的低氧血症。临床上，阿片类药物引起的通气不足程度与中枢神经系统抑制程度有关。不过在有意识和有反应的患者中，通气不足的危险很低。

烦躁不安是阿片类药物的已知副作用。据报道，有30％的狗接受了CRI吗啡。在这项研究中，所有显示烦躁不安的狗都是灵缇犬。实际上，其他品种也表现出烦躁不安，可以使用抗焦虑药或镇静剂（如安定或乙酰丙嗪）轻松解决。如果使用镇静剂，应首先尝试尽可能低的剂量。阿片类药物过量会导致更高的血药浓度和可能的烦躁不安。解决此问题的最佳方法是缓慢稀释纳洛酮，直至不良症状消失。

与吗啡相比，芬太尼，氢吗啡酮，美沙酮和布托啡诺的呕吐似乎较少见。通常，与IV相比，IM注射阿片类药物会引起更多呕吐。但是，在比较IM和CRI吗啡的犬只中，两组的呕吐频率相同（2/10只犬）。除了呕吐外，阿片类药物还可以增加十二指肠，胆道，食道和肛门括约肌的张力。胆道或胆道肿瘤阻塞的患者最好避免使用阿片类药物。

对于阿片类药物，必须推注大剂量，然后再进行CRI。上面提到的所有完全激动剂阿片类药物均适用于严重疼痛的患者。阿片类药物应成为猫和狗疼痛控制的多模式方法的一部分。影响临床医生决定的因素包括费用和对某些药物的熟悉程度。输注的持续时间将主要取决于临床疾病的进程和不良反应的存在。

利多卡因：利多卡因是一种局部麻醉药，已在CRI中用于提供镇痛作用。利多卡因产生的镇痛作用归因于神经元细胞中的钠离子通道阻滞和膜稳定。利多卡因已被证明可以减少吸入麻醉药的麻醉要求，减少术后疼痛所需的阿片类药物的量并最大程度地减少神经性疼痛。即使利多卡因已经部分地从体内消除，它的术后作用仍然存在，因为其代谢物也具有镇痛作用。除止痛药外，利多卡因还具有抗心律不齐，抗炎，抗休克，清除自由基和胃肠道运动的特性。对于神经损伤和胃肠道疾病的患者，这是一个不错的选择。

当以高于推荐剂量的输注速度给药时，患者将表现出CNS刺激的体征。体征包括神经质，躁动，兴奋和癫痫发作。进一步的毒性迹象将表现为心血管抑制：低血压，心输出量减少和心律失常。在真正患病的患者中，这些影响可能会变得更糟，因为他们依赖于交感神经系统活动来生存。建议在患有2级或3级高度房室传导阻滞的患者中不要使用利多卡因，因为这会抑制心室逃逸。接受CRI利多卡因的患者出现任何激动和激动的迹象都应表明存在中毒的可能性，应停止输注。在再次开始CRI利多卡因之前，应仔细研究输液速率并确保输液速率正确。

猫似乎对利多卡因的心血管抑制作用非常敏感。建议不要在猫中使用利多卡因CRI。

氯胺酮：氯胺酮通过对N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗作用而产生镇痛作用。NMDA受体的刺激与中枢神经系统致敏有关。为了拮抗NMDA受体，使用了微剂量的氯胺酮。重要的是要记住，氯胺酮本身不能提供足够的镇痛作用，应与阿片类药物一起使用。麻醉期间，输注速度为0.6 mg / kg /h（10μg/ kg / min）。术后和其他痛苦的非手术患者使用0.18-0.3 mg / kg /h（3.0-5.0μg/ kg / min）的较低剂量率。氯胺酮的使用已显示出降低患者对阿片类药物的耐受性。

右美托咪定：右美托咪定通过刺激大脑和脊髓中的α2肾上腺素能受体产生镇痛作用。这些受体位于疼痛途径的各个部位。脊柱背角中α2-肾上腺素能受体的激活导致P物质的释放。右美托咪定的CRI可在术中和术后使用。右美托咪定减少了吸入麻醉药的需要。术后，尽管反复服用阿片类药物和乙酰丙嗪，仍继续发声并表现出躁动不安和躁动的患者使用右美托咪定。当给予这种情况时，很难确定右美托咪定是否具有明显的镇痛作用。

Methods of providing CRI

提供CRI的方法

使用阿片类药物，氯胺酮和利多卡因的组合可以为患者提供更好的镇痛作用。由于涉及一种以上的药物，因此正确剂量的给药成为一个挑战。输注的主要方法有两种：（1）使用注射泵和（2）“袋”技术，在大多数情况下，该技术涉及将药物添加到晶体袋中并作为维持液给药。

注射泵是兽医诊所的大件物品。但是，它们的主要优点是给药准确，无需稀释和药物浪费少。如果要同时使用不同的药物，则可以选择每种药物一个注射泵。如果仅使用一个注射泵，则将三种药物混合在一个注射器中，并且注射泵将设置为每小时毫升输出。这是麻醉期间的首选技术。

可以利用“袋”技术，并且给药速率将是维持液速率。使用容积式输液泵可以更准确地管理该比率。那么问题是要向液袋中添加多少药物。使用以下方程式，以毫克为单位的药物含量将是已知的：

Drug （mg） = [Infusionrate of the drug （mg/kg/hour） ÷ Fluid infusion rate （ml/kg/hour）] x diluentvolume （ml）

药物（mg）= [药物输注速度（mg / kg /h）÷液体输注速度（ml / kg /h）] x稀释液体积（ml）

要应用此公式，将以需要保养液的20kg狗和吗啡，利多卡因和氯胺酮的CRI为例。

这些是本示例将使用的速度：

维持液速度- 2.0 ml/kg/hour 

吗啡CRI剂量 - 0.1 mg/kg/hour

利多卡因CRI剂量 - 3.0 mg/kg/hour （合计50 μg/kg/min）

氯胺酮CRI剂量 - 0.18 mg/kg/hour

要添加到维持液中的药物（例如1000ml的Normosol）

吗啡需要的剂量（mg）= （0.1 mg/kg/hour ÷ 2.0ml/kg/hour） x 1000 ml = 50 mg 

利多卡因需要的剂量（mg）= （3.0 mg/kg/hour ÷ 2.0ml/kg/hour） x 1000 ml = 1500 mg

氯胺酮需要的剂量（mg）= （0.18 mg/kg/hour ÷2.0 ml/kg/hour） x 1000 ml = 90 mg

在给定药物浓度（吗啡10 mg / ml，利多卡因20 mg / ml和氯胺酮100 mg / ml）的情况下，要添加到保养液中的每种药物的体积为：吗啡-5 ml，利多卡因-75ml和氯胺酮-0.9ml。

要添加到液体袋中的药物总体积为80.9ml。在添加药物之前，必须丢弃80.9 ml的液体以便更准确地定量。

在此示例中，狗重20kg。这意味着应以40ml/h（2.0ml/kg/hx 20kg）的速度输送液体。该制剂也可用于体重不同的狗。如果在诊所中还有另一只需要CRI镇痛和重30kg维持液的狗，您只需将输液速度更改为60ml/h即可。用于镇痛药的CRI剂量率将相同。

重要的是要记住，如果药物的CRI剂量为mg / kg /h，则该公式将起作用！（见下表。）

对于注射泵技术，溶液（盐水和药物）的总体积由手术的持续时间和动物的体重决定。诊所中最大注射器的大小将是可以准备的最大容量。通常是60ml。输液速度应≤1.0 ml / kg /h。患者越大，输液速率就应该越低，以减少向注射器注满药物和稀释剂的次数。例如，如果将40kg狗的液体流量以1.0ml/kg/h的速度使用，则需要40ml/h。如果该过程持续3个h，则总体积为120 ml；这意味着60ml注射器必须重新填充一次。解决方案是降低流体流量，直到3h的总体积等于或小于60 ml，或者简单地使用以下公式确定流体流量：

Fluid rate = [Maximum volume in the syringe÷ body weight （kg）] ÷ hours of procedure

输液速度= [ 注射器最大容量÷体重（kg）]÷操作时间

下面显示了将进行约3个h手术的40kg狗的液体流量计算：

流体速度= [60 ml÷40 kg]÷3h= 0.5 ml / kg /h

给定上式，将计算出该制剂所需的药物。

吗啡需要的剂量（mg） = （0.2 mg/kg/hour ÷ 0.5ml/kg/hour） x 60 ml = 24 mg （2.4 ml）

利多卡因需要的剂量（mg） = （3.0 mg/kg/hour ÷ 0.5ml/kg/hour） x 60 ml = 360 mg （18 ml）

氯胺酮需要的剂量（mg） = （0.6 mg/kg/hour ÷ 0.5ml/kg/hour） x 60 ml = 72 mg （0.72 ml）

将这些药物放入60ml注射器中，然后加入盐水使总体积为60ml。注射泵设置为20ml/h（40kgx 0.5ml/kg/h）。