CAAC优秀译文推荐

1

           译者：陶琦          审阅：洪子洋

摘要：非甾体类抗炎药（NSAIDs）作用于外周和中枢神经系统以产生镇痛作用。非甾体抗炎药的主要中心目标是下行疼痛控制系统。下行疼痛控制系统的前侧结构向脊髓发送脉冲并调节疼痛信息的传递。下行疼痛控制系统的关键结构是中脑导水管周围灰质（PAG）和延脑头端腹内侧区（RVM），这两者都是内源性阿片类药物和阿片药物的关键靶点。 NSAIDs也作用于PAG和RVM以产生镇痛作用，如果反复给药，会诱发其自身耐受性和对阿片类药物的交叉耐受性。实验证据表明，这是由于NSAIDs与内源性阿片类药物沿着下行疼痛控制系统的相互作用所致。使用NSAIDs沿着下行疼痛控制系统进行镇痛也需要激活CB1内源性大麻素受体。几种实验方法表明，PAG和RVM中阿片类药物、NSAIDs和大麻素的协同作用降低GABA能抑制，从而增强了抑制疼痛的下行性冲动。

关键词：NSAID；阿片类药物；大麻素；Descending pain control system；下行疼痛控制系统； PAG：中脑导水管周围灰质；RVM：延脑头端腹内侧区

 疼痛的意识体验是一组神经结构的功能产物之一，负责检测组织损伤并对其做出反应。组织损伤由称为伤害感受性初级传入神经的周围神经元的远端检测到，这些神经传导这些信息直至其近端轴突末端。这些兴奋性突触末端位于脊髓背角或中枢神经系统的其他神经元组中。在此，通过第二级和更高级的伤害感受性神经元以及兴奋性和抑制性中间神经元进行的信息处理可能会引起针对其他靶点的疼痛信息。这些靶点中的一些是神经元回路，其功能产物是自主神经反射或躯体防御反射和行为。研究人员有意的通过对外周的组织（例如后爪，结肠等）施加标准化的有害刺激，从而在动物体内引发防御反应和更复杂的行为。这些反应的强度可以指示疼痛信息的程度，会传播并最终到达大脑，并引起疼痛感。另一个指标是突触后伤害感受性神经元动作电位的放电，例如对外周组织施加一个标准刺激时在脊髓背角的动作电位放电。防御性反射和行为以及神经元动作电位的释放(放电)，当然只是疼痛的体验的替代，但它们在研究疼痛的机理和止痛药的作用方面起着很大的作用，以至于反射、行为或神经元放电频繁地(如果错误地)增加，称之为”痛觉过敏”，其减弱则称之为”镇痛”。除脊髓外，疼痛信息还会沿着疼痛的上行路径到达其他目标，即延髓，脑桥，中脑，下丘脑和丘脑的神经元组，直到到达前脑为止。杏仁核和脑岛，体感皮层和扣带皮层。 在这里，所谓的“疼痛矩阵”的神经元最终使人们意识到某些特定的躯体或内脏组织中损伤的存在

 直到1970年左右，这几乎都是“疼痛系统”的写照。然后，三个研究方向相互融合，从而产生这一发现，阿片受体，内源性阿片和下行痛控制系统。在下行疼痛控制系统中，神经冲动从前脑流向脊髓和其他中继结构。实际上，在这些结构中，下行疼痛控制系统调节反射和上行信息的传递，从而增加或降低我们对由组织损伤引起的疼痛的敏感性。下行疼痛控制系统是增加还是减少疼痛信息的传递取决于各种情况。例如，在原发性炎症性“痛觉过敏”情况下，下行疼痛控制系统会减弱反射及上升疼痛信息的传递，而在外周神经受损的情况下，下行疼痛控制系统则是会促进其传递。

 下行疼痛控制系统的一个非常重要的结构是位于中脑Sylvius导水管周围的灰色物质，称为导水管周围灰质（PAG）。 PAG从几个端脑（体感皮层和扣带皮层，杏仁核）和双脑结构（丘脑，下丘脑）以及上行的疼痛路径中收集信息。 PAG的不同区域涉及不同的功能。关于疼痛的下行控制，PAG的背-背外侧部分参与了应激诱发性镇痛，该镇痛独立于阿片类药物，但依赖于内源性大麻素。PAG的外侧-外腹侧部分参与了阿片类药物的镇痛，并且，如文所述，参与了NSAIDs产生的镇痛。 PAG不会在很大程度上投射到脊髓； 而是将冲动集中到中缝大核和邻近的延脑头端腹内侧区（RVM）的结构上。 在RVM中，有两类神经元投射到脊髓上，并且参与疼痛控制的情况已得到广泛记录：促进疼痛信号传递的on-cell和抑制疼痛信号传递的off-cell。

 PAG和RVM都具有良好的阿片样物质受体，因此极大地参与了内源性阿片类药物和外源性阿片类药物的镇痛作用。 向大鼠的PAG中显微注射吗啡可间接激活PAG输出神经元，从而引起RVM中细胞上(on-cell)活性的降低和细胞外(off-cell)活性的增加，从而同时消除对脊髓伤害感受性神经元的促进作用并增加其抑制作用； 这导致了“镇痛”，也就是说，伤害性行为或脊髓神经元的伤害感受减弱。将吗啡显微注射到RVM中也具有类似的效果。 阿片类药物的全身给药之所以会导致镇痛，，是因为它们除了直接作用于外周组织和脊髓背角外，它们还激活了下行疼痛控制系统对疼痛信息的抑制作用。

 本综述的目的是提出非阿片类镇痛药与内源性阿片类药物或是内源性大麻素可能透过下行疼痛控制系统具有相似的镇痛机制。

在传统上认为，被称之为非甾体类抗炎药（NSAIDs）的镇痛剂与鸦片类药物不同，这是有理由的。 然而，众所周知的非阿片类镇痛药和环氧化酶抑制剂，例如双氯芬酸，阿司匹林和安乃近（双吡酮）当显微注射到大鼠的PAG或RVM中时，会抑制防伤害系统反射。 在抑制防伤害系统反射的同时，当显微注射到PAG或全身给药时，阿司匹林和安乃近都会像吗啡那样抑制RVM的on-cell，激活off-cell。有趣的是，通过将广谱阿片受体拮抗剂纳洛酮全身或直接注射到PAG中，可以消除双氯芬酸，阿司匹林或安乃近的作用。 尽管已知这些非甾体抗炎药均不与阿片受体结合，但它们的作用一定与内源性阿片系统有某种关联。

 在这些实验中，防伤害系统反射的抑制被解释为是由伤害感受性神经元的抑制引起的。但这也可能是由于抑制了运动神经元回路而没有改变上行疼痛信息。运动抑制会带来不希望的后果，即疼痛并未减轻，同时却抑制肢体从有害刺激中回缩。因此，为了确定对疼痛感觉途径的影响，在大鼠的脊髓背角中记录了来自伤害感受性神经元的动作电位。当将安乃近显微注射到PAG中时，施加在后爪上的外周有害刺激引起的动作电位放电被严重地减弱。此外，当发炎的后爪引起“痛觉过敏”时，安乃近的PAG显微注射也会极大地减弱对发炎的后爪刺激造成的背角神经元反应。同样，当将纳洛酮施用于PAG，RVM或脊髓时，PAG注射的安乃近的这种“止痛”作用被逆转，因此表明安乃近会激活一路从PAG直至脊髓中下行疼痛控制系统的阿片类药物回路。这些结果表明，非阿片类镇痛药的镇痛作用与下行疼痛控制系统中的内源性阿片类药物有很强的相互作用。

 重复给药会导致其作用逐渐丧失。 这被称为耐受性，对于阿片类药物来说尤其出名。 PAG对鸦片的耐受性至关重要。 当NSAIDs作用于下行疼痛控制系统以引起“镇痛”时，内源性阿片类药物会以某种方式参与其中。这个观点在大鼠研究中的被发现，即在大鼠中，每天两次向PAG中显微注射安乃近或阿司匹林，或全身性施用阿司匹林，酮咯酸或氯诺昔康每天两次，无论是显微注射到PAG中还是全身给药，都会导致对NSAID的耐受性和对吗啡的交叉耐受性。此外，如果让对安乃近或阿司匹林耐受的大鼠服用纳洛酮，可能会引发阿片类药物戒断综合征。

 这些发现与以下事实相吻合：怀疑人类对NSAIDs的耐受性已有很长时间，并且某些临床状况，例如药物过度使用性头痛，可以解释为戒断综合征。另外，全身性使用水杨酸衍生物二氟尼柳会引起大鼠的药动学耐受性，而众所周知的NSAID布洛芬似乎可以诱导人的耐受性。

 阿片类药物的耐受性在某种程度上是由胆囊收缩素（一种内源性肽）介导的，并且全身性施用胆囊收缩素受体拮抗剂可以预防对全身性吗啡给药的耐受性。 这些作用的其中一个目标是PAG，因为向大鼠PAG中显微注射丙谷胺（一种非选择性的胆囊收缩素拮抗剂）会阻止对随后向同一部位显微注射吗啡时产生耐受性。类似地，将丙谷胺显微注射到大鼠的PAG中可防止随后将安乃近微注射(显微注射)到同一部位时产生耐受性。此外，在安乃近和吗啡耐受性大鼠中，丙谷胺的PAG显微注射可恢复将安乃近或吗啡显微注射到相同部位时的抗伤害感受作用。

 如前所述，阿片类或非阿片类镇痛药在PAG中的作用会导致PAG输出神经元的兴奋，从而引起RVM off-cells的激活和RVM on-cells的抑制，从而导致“镇痛”。当耐受性增强时，吗啡或安乃近的PAG显微注射不再能够影响RVM神经元并诱导“镇痛”。

 这些结果表明阿片类药物和非阿片类药物止痛药在下行疼痛控制系统方面的进一步机理关系。

 大麻素是一种脂质分子，可激活G蛋白偶联膜代谢型受体，这种受体也会被大麻(Cannabis sativa)的某些衍生物所激活。)最著名的大麻素受体类型称为CB1和CB2，它们都介导了细胞过程的抑制[60,61]。 CB1和CB2受体的主要内源性配体称为内源性大麻素，是花生四烯酸乙醇酰胺（anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2- AG）。主要的代谢酶是用于花生四烯乙醇胺的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和用于2-AG的单酰基甘油脂酶（MAGL），但是环氧化酶也可以代谢内源性大麻素。内源性大麻素对其靶细胞的作用通过这些酶和细胞的再摄取而终止。 GPR55是推定的第三类大麻素受体，似乎与痛觉过敏有关。 CB1和CB2受体介导大麻素的镇痛作用。

注射大麻素进入脑室，外侧-腹外侧PAG或RVM可在大鼠中诱发“镇痛”。 背外侧PAG中的内源性大麻素介导应激诱发性镇痛。RVM中的大麻素，无论是外源的还是内源的，都会激活off-cells并抑制on-cells，引起“镇痛”，而RVM对于外源性大麻素的“镇痛”作用至关重要。因此，大麻素是下行疼痛控制系统中镇痛功能的重要介质。

内源性大麻素参与非甾体抗炎药物的镇痛作用已经在全身水平和局部外周组织中得到证实。两种证据表明，PAG内源性大麻素参与了非阿片类镇痛药的镇痛作用。如前所述，将大麻素显微注射到外侧-腹外侧PAG中会引起“镇痛”。该区域恰好是上述安乃近，阿司匹林，吗啡，纳洛酮和丙谷胺显微注射的地方。另一方面，非阿片类镇痛药在脊髓中的镇痛作用可以通过AM251（一种CB1受体的拮抗剂/反向激动剂）来预防或逆转。这暗示了在中枢神经系统内的止痛机制中，环氧化酶抑制剂和内源性大麻素之间存在合理的联系。大麻素受体拮抗剂能阻止PAG显微注射的NSAIDs的“镇痛”作用吗？大鼠后爪的炎症导致爪子受到刺激时，伤害感受性脊髓神经元的动作电位放电增加。如上所述，可以通过将安乃近显微注射到PAG中来减轻这种“痛觉过敏”。现在的初步实验表明，随后将AM251显微注射到相同的PAG部位或RVM中，可以逆转PAG安乃近的“止痛”作用。这意味着PAG和RVM内源性大麻素和CB1受体与跟脊髓中的一样，至少部分负责了NSAIDs的局部镇痛作用。

非甾体抗炎药镇痛作用的最广泛证明的机制是对环氧化酶的抑制，但越来越明显的是这种机制和其他机制可能是非甾体抗炎药与其他镇痛药之间相互作用的基础。 NSAIDs，阿片类药物和大麻素之间在中枢神经系统（更具体地说，在下行疼痛控制系统中）之间相互作用的基础仍然鲜为人知，但有几种可能性值得考虑（图1）。

 图1. 拟议中的NSAIDs，阿片类药物和大麻素在下行疼痛控制系统中相互作用以诱导镇痛的模型。 减号表示抑制。NSAIDs对环氧化酶（COX）的抑制作用会减少前列腺素（PG）和血栓素（TX）的合成，从而增加花生四烯酸（AA）的利用率。 阿片类药物还可以通过μ阿片受体激活磷脂酶A₂，从而提高AA的利用率。 通过12-脂氧合酶(脂氧化酶)（12-LOX），AA被转化为肝素，这间接抑制了GABA的释放。 通过抑制COX和FAAH，NSAIDs可以保留与CB1受体结合的AEA和2-AG（尚未建立CB2受体在该模型中的作用），从而抑制GABA的释放。 通过消除GABA的抑制作用可增强抑制疼痛的输出神经元的活性。

      如果非甾体抗炎药增加内源性阿片类药物的释放，则可以解释非甾体抗炎药在PAG中的作用与阿片类药物有关的事实，但这从未得到研究。尽管如此，也有实验证据表明存在其他类型的相互作用。 PAG中的阿片类药物通过μ受体激活磷脂酶A₂，从而增加了花生四烯酸的利用率。此外，NSAIDs还通过阻断环氧化酶来阻止花生四烯酸用于前列腺素和血栓素的合成，并增加花生四烯酸用于其他分子途径的利用率。然后12-脂氧化酶将花生四烯酸转化为包括肝素在内的几种化合物，这些化合物减少了抑制性PAG轴突突触末端的GABA释放。因此，花生四烯酸利用率的增加导致突触抑制的减弱可能是NSAIDs和阿片类药物趋同的机制，而PAG中GABA能抑制的减弱导致“镇痛”。的确，将GABA拮抗剂显微注射到PAG中具有与吗啡 显微注射相同的“止痛”作用。因此，似乎减少GABA能抑制可增加导致“镇痛”的PAG输出神经元的活性。同样地在RVM中，降低GABA能抑制与吗啡具有相同的作用，即增加off-cells活性，这些细胞是介导脊髓伤害感受性抑制的输出神经元。这也可能是RVM显微注射NSAIDs产生“镇痛”的机制之一。

 与阿片类药物一样，NSAIDs镇痛作用的一种可能机制可能是它们诱导内源性大麻素释放。同样，至少就PAG和RVM而言，尚未对此进行调查。再次，NSAIDs与内源性大麻素之间的合理联系可能与以下事实有关：NASIDs抑制了会代谢内源性大麻素的环氧化酶和FAAH（图1）。如上所述，通过抑制环氧化酶和FAAH，NSAIDs可防止酶促去除内源性大麻素，而内源性大麻素通过CB1和CB2受体诱导镇痛作用。例如，在脊髓中，选择性环氧化酶-2抑制剂可防止2-AG降解并在膝部炎症中引起“镇痛作用”。在特殊情况下，对乙酰氨基酚还可以转化为AM404，通过抑制FAAH和环氧化酶并阻断其细胞再摄取来增强花生四烯乙醇胺的作用。

 在外侧-腹外侧PAG和RVM中，大麻素通过CB1受体抑制了突触前GABA的释放，从而增强了突触后神经元的活性，就像阿片类药物一样。因此，通过防止内源性大麻素的去除，NSAIDs可以促进负责降低疼痛信号传递的下行神经元的活性。

 与所有模型一样，该拟议中的模型用来描述NSAIDs，内源性阿片类药物和内源性大麻素之间的相互作用（图1）并不能解释所有实验结果，这已在其他地方进行了讨论。例如，一些投射到RVM的PAG输出神经元表达出μ阿片受体，因此会被阿片类药物突触后抑制。这些神经元可能仍会被阿片类药物，NSAIDs和大麻素突触前去抑制，并且，如果这种去抑制作用大于突触后的抑制作用，则正如模型预测的那样，它们的活性将会增强。无论如何，被阿片类药物直接抑制的PAG-RVM神经元仅占总数的15％。另一个有趣的发现是μ阿片类药物和大麻素抑制了突触前谷氨酸的释放。这将减少而不是增加突触后神经元的活动。在确定相关神经元的特性和功能之前，无法推断出该发现如何适配模型。

 因此，尽管存在一些不确定性，但大量实验证据表明，内源性阿片类药物和内源性大麻素对脑干神经元的去抑制作用介导了伤害感受的下行抑制作用，是NSAIDs在下行疼痛控制系统中镇痛作用的最终共同路径。

  实验动物的实验表明，非甾体抗炎药除了外周组织和脊髓起作用外，还可以通过激活PAG和RVM的下行疼痛控制系统发挥镇痛作用。 与阿片类药物和大麻素类似，NSAIDs通过激活RVM疼痛抑制神经元和抑制轴突下行到脊髓背角的RVM促疼痛神经元来作用于下行疼痛控制系统。 NSAIDs对PAG的镇痛作用至少部分与内源性阿片类药物和大麻素有关，最终间接导致GABA能突触的减弱，从而增加负责下行抑制作用的输出神经元的活性。 反复给予NSAIDs会逐渐导致对NSAIDs的耐受，对吗啡的交叉耐受以及戒断综合征的风险。 这些发现对人类和动物医学都很重要。