犬退化性脊椎神经病变之诊断
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犬退化性脊髓病(degenerative myelopathy, DM)，又称为犬慢性退化性脊髓病变(Chronic degenerative radiculomyelopathy)。此病最早在1973年由Averill 提出，是一种隐性遗传疾病，特征为渐进式中枢神经慢性退化，包括本体感觉麻痺及成年晚期开始的骨盆四肢上神运动经元痉挛性麻痺，最终导致下肢瘫痪并需要安乐死。此疾病主要发生于脊髓神经，类似于人类的肌肉萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)，即为大家所熟知的渐冻症(lou gehrig’s disease)。DM最早是在德国狼犬（German Shepherd Dogs）上发现，后来陆续在其他品种犬只如威尔斯柯基犬(Pembroke Welsh Corgi)、拳师犬(Boxer)等发现，DM在犬只族群的盛行率为拳师犬0.23% ( Zeiler, 2013) 、德国狼犬 2% (Coates et al 2007)、柯基48.4% (Chang, 2013)；整体盛行率约为0.19% (Coates et al. 2007; Shelton et al. 2012)。柯基为目前DM盛行率最高的犬只，在一项2013年发表的研究中，发现在日本的柯基犬中，基因型正常 (G/G)比例为9.0%、杂合子带原型( G/A) 为42.6% 同合子异常型(A/A)为48.4%，显示在日本的柯基犬族群中异常基因(A)的盛行率高达69.7%(Chang, 2013)。犬只发病年龄约在8~14岁之间,DM一开始会在不知不觉中发病，主要先出现运动失调病状，由后肢开始并逐渐往前肢瘫痪，导致四肢躯干失去知觉后无法行动，泌尿系统、内脏器官等随着时间拉长而衰败失去功能，最后导致呼吸困难，随着病程发展最造成后脑干缺氧并导致脑死，最终只能让毛孩走上安乐死一途。目前该疾病无任何药物可治疗，但可藉由物理治疗及复健等活动来延缓脊髓和减轻其他肢体的萎缩。DM为一种渐进式中枢神经慢性退化疾病，但真正的发病机转并未清楚。Griffiths和Duncan一开始假设DM是一种具有毒性且局限于中枢神经系统的消退性疾病。最近一项关于受DM影响的德国狼犬大脑的研究发现，某些脑干核中的神经元变性和丢失。Johnston等人说明神经元中的缺陷，本身可能导致远端轴突异常轴突运输和退化。目前研究指出犬退化性脊髓病与超氧化物歧化酶(superoxide dismutase-1, SOD 1)基因突变具有相当高度的关联性。SOD主要在体内主要扮演清除自由基(free radicals)的角色，为体内重要的抗氧化酵素系统，可将活性较大的超氧化物(Superoxide, O2-)作用成活性较小的过氧化氢(H2O2)，减少体内产生过多的过氧化物；然而，当犬只体内的SOD 1发生基因缺陷时无法清除自由基，过量的自由基的堆积会造成运动神经元细胞的死亡及产生许多的退化性疾病，这与人类的渐冻症是相类似的。另一方面、先前研究报告也指出，在威尔斯柯基犬脊髓中发现麸胺酸运送子(Glutamate transporter-1, GLT-1) 有明显的减少，麸氨酸是一种非必需氨基酸，也是大脑里最多的神经传导物质(neurotransmitter)，它在脑内的神经接受器是 NMDA receptors (NMDARs)，当它和NMDARs接合后会使其打开，让钙离子(Ca2+)进入细胞内。一般正常生理状态下麸氨酸是无害的，但是一旦过多时则会造成大量钙离子进入细胞内，钙离子会启动不同的讯息传递分子，造成细胞死亡。过多麸氨酸开启NMDARs，大量钙离子进入细胞内而导致的神经元细胞死亡，称为兴奋毒性(excitotoxicity) 。 DM 通常发生在年纪较大的犬只身上，发病于7岁后，平均发病年龄为10岁，并且在德国狼犬、牧羊犬、威尔斯柯基犬和拳师犬、爱尔兰猎犬、迷你贵宾犬、罗德西亚脊背犬中发生率较高，且无性别相关性，近年来，DM研究指出，在115个品种犬中发现，48种品种犬在SOD 1的基因缺陷中具有高度风险如下。DM患病犬一开始会出现类似于“运动失调”的症状：初期后肢会丧失协调能力。行走时，会因下半身无力不稳而摇晃、跪地或拖行他们的后脚，也可能呈现交叉步伐(图一)。随着时间病程的发展，双腿后肢会变得更加无力，最后狗狗只好用膝盖去支撑全身，而且连站立都会显得困难。最后后肢的衰弱无力则会愈来愈严重，直到无法行走。有时候他们甚至会连前肢都完全无法控制，肌肉萎缩甚至无控制排泄，最终导致呼吸困难及吞咽困难而走上安乐死一途。依照临床症状的严重程度可以将病程分成四个时期，分别是：第一期：本体感觉性的共计失调到上段神经元经挛性的轻瘫（前6-12个月），即开始后肢无力摇晃，行走迹象是不对称的。第二期：无法起身行走性轻瘫至后躯完全麻痺（前6-12个月）。即随着时间的拉长，狗狗会逐渐流失它们的肌肉量，运动功能和后腿反射，尿失禁和大便失禁的迹象，最终连双后肢及尾巴均无法移动。第三期：下段神经元性的下身麻痺至前肢轻瘫（12-24个月），随着病程的发展， 脊髓变性会转移上半部身体，并开始影响前肢。第四期：下段神经元性的四肢麻痺到脑干功能丧失(大于36个月)，最终病程发展会涉及治颈部，脑干和大脑。患病犬则不能移动所有四肢及身体，并伴随呼吸困难以及难以吞咽和舌头运动。图一、骨盆肢体本体感觉缺陷，包括双脚交叉 (A) 和指关节无法回复 (B)。本体感觉(Proprioception)是对自己身体的相对位置的感觉。本体感觉异常包括共济失调和姿势反应缺陷是神经系统疾病的迹象，仅受骨科疾病影响的患犬中并不会发生。DM 目前主要诊断方式为组织病理诊断，即患病犬于死后透过脊髓神经检查，藉由死后将胸椎的区域于显微镜下观察，若是发现脊髓轴突和髓鞘呈现退化性病变且具有星状胶质增生，即白质有退化的现象(图二)。白质中包含了许多神经纤维，其功用为传递大脑指令给后肢，同时也传递后肢的感觉给大脑，可藉由这些病理变化诊断出。图二、脊髓组织学切片。(A) DM犬只，白质区域可见轴突及髓鞘退化而呈现苍白(B)正常犬只。(图片来源：Tomoyuki Awano, et al., 2009)另外有许多疾病都会对犬脊髓造成影响，并造成后肢协调能力的丧失或衰弱。临床诊断需要排除其他会造成进行性脊髓病的疾病，包括骨科疾病、椎间盘突出症、炎症性疾病与脊髓肿瘤。因此利用各种测试来确认是否罹患DM是相当重要且必须的。在短腿犬（威尔斯科基、腊肠等）更必须与椎间盘突出区别，两者症状相似临床上不易区分，可以利用脊髓的X光检查、核磁共振或断层扫瞄区分。DM可藉由品种、神经学检查、脑脊髓液分析、X光分析、核磁共振、计算机断层以及SOD1基因检测，来排除其他病因。目前为止，还没有一种确切的治疗DM方法，或是可以停止及减轻DM恶化。许多的方法都已经备尝试用来治疗DM，目前也还在不断寻找新的治疗方式。目前的治疗方法是以支持性疗法为主，包含物理治疗和复健等，可延缓脊髓和肢体肌肉萎缩、压力疼痛的预防处理及饮食控制来避免体重增加，防止对脊椎的压力和造成动物的不适感，随着病情进程狗狗会无法行走，可使用轮椅或推车来增加其移动性即活动能力，并可在上面加装舒适的垫子，并建议可将毛发剃短保持清洁干燥降低皮肤损伤。由于该疾病是渐进退化式的，其预后是很差，目前已知没有针对这疾病的预防措施。不过目前国外Debbie Torraca团队发表文章他们藉由复健疗程中增加光生物调节治疗(PBMt)， PBMt 即所谓的四级雷射治疗，雷射治疗即藉由活化细胞并增加细胞代谢速率来减少发炎反应，增加组织循环，不只对于周边神经细胞有效且对于减少中枢脊髓伤害也具有正向效果，文献中也指出在特定雷射治疗条件下，自发并确诊到安乐死，狗狗的存活时间显著高于平均值(38.2±14.6个月)，而从轻瘫到后躯完全麻痺时间可延长至31.76±12.53个月。DM狗狗预后虽然很差，但我们对于狗狗的生活质量，妥善的照护、物理治疗来减轻狗狗压力及疼痛。综合上述其实可藉由雷射治疗及其他辅助治疗来提供罹患DM狗狗另外一个新的治疗方式。DM一般来说是不治之症，在临床上确诊后无疑是将狗狗与安乐死化上等号，对于主人来说得知确诊DM是个绝望且残酷的讯息。但这并不能代表我们就什么都没办法做，我们可以提供更多的居家照护，陪伴家中狗狗给于他们更好的生活质量加上近年来的雷射治疗计划，相信在未来可以提供更多DM的治疗方式，另外，也要避免购买宠物犬，若是要购买需请店员提供SOD 1基因突变测试结果。作者：蓝珮瑜
来源：《东西部兽医》杂志 百衞实验室专栏
