153-2012-0258
CAAC学术委员-徐雨生
成都华茜动物医院-丁泽旭
CAAC学术委员-王皓冬
普宁常安宠物医院-陈贵健
CAAC学术委员-李广威
目的：评估布托啡诺（but）与右美托咪定（dex）联合应用于猫时布托啡诺（but）的止吐作用。
研究：设计：双盲，随机对照交叉实验研究。
动物十四只目的性健康的家养短毛猫，七只雌性和七只雄性，年龄中位数（范围）为78（14-84）个月，体重为 4.0（1.7-5.5）kg
方法：每只猫经肌肉（IM）接受五种不同的治疗方案：
（A）25 ug/kg DEX
（B）20 ug/kg DEX 和 0.2 mg/kg BUT;
（C）20 ug/kg DEX 和 0.1 mg/kg BUT;
（D）25 ug/kg DEX 和 0.2 mg/kg BUT;
（E）20 ug/kg DEX。在用药后 8 分钟内记录呕吐，恶心的发生率和恶心程度以及到侧卧的时间，并在此期间结束时对镇静进行评分。采用Cochran’s q检验对数据进行分析。显著性评估为 5％。
结果：与仅包含 DEX（A和E）的方案相比，包含 BUT（B、C、D）的治疗方案，呕吐的猫比例明显降低。与B和D协议相比，只有DEX(A和E)的方案中有恶心的猫的比例要高得多。侧卧时间（p= 0.09）和镇静分数（p = 0.07）在不同治疗方案之间没有统计学上差异。
结论和临床意义：布托啡诺可预防猫的呕吐，降低右美托咪定引起恶心的发生率和严重程度。看来，BUT和DEX的组合不仅在呕吐可能导致严重并发症时非常有用，而且还可以为小型手术镇静的猫提供舒适和幸福感。
关键词：止吐药，布托啡诺，猫，右美托咪定，呕吐。
右美托咪定(DEX)是一种强效和特异性的a2-肾上腺素能激动剂。它能提供深度镇静，镇痛和肌肉放松，通常用于猫的术前用药或一些小手术的镇静。右美托定通过刺激蓝斑中的a2受体发挥镇静作用，蓝斑是大脑中最大的去甲肾上腺素能细胞群，位于上脑干(Scheinin & Schwinn 1992)。DEX 的镇痛作用可能是位于脊髓和脊上部位的a2 受体活化的结果(Murrell & Hellebrekers 2005)。然而，无论任何给药途径，DEX 经常会引起猫的呕吐(Gran- holm et al. 2006; Slingsby & Taylor 2008; Slingsby et al. 2009; Santos et al. 2010; Nagore et al. 2013)。DEX 诱发呕吐的机制显然与位于化学感受器触发区（CTZ）视网膜后区域的a2肾上腺素能受体的激活有关。
据报道，在人医中，呕吐和恶心几乎是 “可以接受的”， 这表明了其高发率。许多小型动物从业者甚至认为，健康猫身上出现的呕吐是有益的，尤其是在主人没有在常规手术前禁食动物的情况下。然而，呕吐和恶心在使动物痛苦的过程中肯定会令人不快。除此之外，呕吐在某些医学状况下会导致严重的并发症，例如眼内或颅内压升高，以及无法张开嘴巴的情况，这可能会引起吸入性肺炎。
布托啡诺（BUT）是μ受体部分拮抗剂。在猫中，它通常与DEX 联合使用， 以达到比单独使用 DEX 更深层的镇静和镇痛作用。据报道，在狗使用顺铂之前，布托啡诺作为止吐剂 (Moore et al. 1994)。和雪貂(Schurig et al. 1982; Moore et al. 1994)。
最近，Nagore et al. (2013) 评估了单独使用DEX 或与哌替啶联用或与BUT联用在健康猫中的镇静和镇痛作用。在该研究中发现，呕吐是最显著的副作用，与接受 DEX + BUT 的猫相比，仅接受DEX 的猫的呕吐发生率更高。在另一项研究中，对接受氢吗啡酮的猫预先使用0.4 mg/ kg的剂量的 BUT 似乎可以预防仅接受氢吗啡酮的猫的呕吐现象。
作者仅了解一项有关预防猫的DEX诱导的呕吐的研究，该研究研究了昂丹司琼的给药在接受DEX和丁丙诺啡组合的动物中(Santos et al. 2011)。尽管已经在猫中研究了DEX和BUT的组合，特别是其镇静，镇痛和心血管作用（ Selmi et al. 2003; Ko et al. 2011; Nagore et al. 2013),但似乎与DEX 组合使用时，BUT的止吐作用尚未对猫进行评估。
本研究的主要目的是评估在健康猫中与 DEX 并用时 BUT 的止吐作用。第二个目的是评估对恶心发生率的影响。我们的假设是，仅接受 DEX 的猫的呕吐和恶心的发生率将高于接受 DEX 联合 BUT 的猫的呕吐和恶心的发生率。
这项研究是针对特定目的的实验动物进行的。该实验方案已获得希腊国家动物伦理委员会的批准（许可证编号：2081/2011），符合希腊和欧盟有关人道动物治疗和实验动物福利的 法。在整个研究过程中，满足有关人道对待动物的所有法律和道德要求。
该研究使用十四只家养健康家养短毛猫（七只雌性和七只雄性），此次研究的猫的年龄的中位数为78（14-84）个月，体重中位数为4.0（1.7-5.5）kg。考虑到国际公认的3R原则及研究要求，研究前的样本量计算表明， 要得出有效的结论，需要14只猫参与研究。此样本量用来检测单独接受DEX的猫与联合BUT的猫相比，呕吐和恶心的发生率预期差至少要达到 70％（根据初步研究结果），假设置信区间为95％（I型误差= 5％）和功效为80％（II 型误差= 20％）。对猫进行了常规寄生虫治疗，并进行了完全疫苗接种。在开始研究前，对他们进行体格检查、血常规及血液生化检查以评估他们的健康状况，猫被安置在外科联创研究中心，统一饲喂商业食品。
这是一个双盲随机对照、交叉试验研究。
在这个实验前12小时，猫被禁食；在实验之前，不禁止其饮水。所有的实验程序将在上午（9：00-11:00）执行，每只猫都是随机分配去接受5种不同的治疗方案，使用一个随机数据生成；在治疗期间，允许有7天的不处理时期，每只猫分配的每种治疗方案均由相同的研究员（研究员1）去执行。同样的研究在覆盖之前，都会用粘着胶带的1毫升注射器吸出药物。研究员2不知道治疗的整体进程，所有的药物均被注射进四头肌内，在治疗之后，每只猫都被研究员2在8分钟内放于一个笼子内；在此期间，研究员2记录所有的研究数据。
在最后研究员1在给他以0.1mg/kg的剂量肌肉注射。对没有其他侵入行为或者没有侵入行为的猫进行试验。
以下的治疗方案被用于每只猫：
（A）25ug/kg的右美
（B）20ug/kg的右美和0.2mg/kg的布拖
（C）20ug/kg的右美和0.1mg/kg的布拖
（D）25ug/kg的右美和0.2mg/kg的布拖
（E）20ug/kg的右美，方案A和E仅由右美组成，作为对照组（阳性对照）
在8分钟内研究了这些参数，观察期间为呕吐发生率；恶心的发生率以及严重程度，从横向到纵向，休息和镇静的评分。呕吐被记录为全有或全无反应，评价恶心基于以下临床标准：干呕、流涎和舔。恶心、干呕和流涎的定义是由Santos et al. (2011)前描述的。恶心的严重程度是根据数值评定表（NRS）进行评估的：其中0表示无恶心，1表示轻度恶心，2表示中度恶心，3表示严重恶心，主观性的评价镇静效果并在8分钟以后进行药物治疗，其采用的是Young et al. (1990)报道的用于狗的镇静评分系统。评分标准在表格1中有详细记录，其每只猫的分数是累加的，镇静的最高得分是16分，0分则表示它是一只警觉的猫。治疗管理以及结束实验过程之前用听诊器进行心脏听诊来评估心率。
由于样本量小，采用非参数检验是为了有效的检测方案之间的差异。具体来说，人体试验是用于评估心率治疗前后的差别，给药时间对于患者的镇静以及镇痛的评价，恶心的严重程度在五种治疗方案之间存在差异。Cochran’s Q检验用于评估恶心和呕吐的动物比例是否在五种治疗方案之间存在差异。用于分析数据的统计软件是STATA 13.0 (StataCorp, TX, USA)。显著性为5%。
方案之间的侧卧时间(p = 0.09)和镇静评分(p = 0.07)没有统计学差异(表2)。
观察到呕吐22例。20例(91%)在注射后5 min内发生呕吐。从注射到呕吐的平均时间为3.45分钟(SD = 1.65)。与方案B，C或D相比，方案A呕吐的猫的比例（表2）更高（分别为p = 0.002，p = 0.002和p = 0.004），以及方案E与方案B，C或D（分别为p = 0.001，p = 0.001和p = 0.002）。方案A和方案E（p = 0.317）和方案B，方案C和方案D（p = 0.317）之间猫的呕吐比例没有差异。在方案A的10只猫（71％）和方案E的11只猫（79％）中观察到了呕吐。方案B或C的猫都没有呕吐，只有方案D的有一只猫（7％）有呕吐。
与方案B或D相比，治疗方案A的猫恶心的比例（表2）更高（分别为p = 0.03，p = 0.008和p = 0.317），方案E与方案B或D相比，p=0.011，p=0.003和p=0.10）。表2中列出了每种方案引起恶心的猫的数量。
与方案B或D相比，方案A的猫的恶心严重程度的中位数（表2）显着高于方案B或D， 但与方案C或E相比则没有（分别为 p = 0.02，p = 0.005，p = 0.166 和 p = 0.317），并且协议E与协议D相比，但协议B和C则没有（分别为 p = 0.002，p = 0.083和p = 0.166）。在所有方案中，治疗前的平均心率（搏动分钟-1）明显更高，即 200（160-224）， 200（168-212），200（160-240），190（144-212）和分别采用方案 A， B， C， D 和 E 的 200（132-230），与治疗后 8 分钟的中位心率相比，即 120（72-160），100（68-132）， 98（72–150），100（70–132）和 118（80-136）分别使用协议 A，B，C， D 和 E（p = 0.0002）。
目前的研究表明，与仅使用右美托咪定的猫相比，布托菲诺与右美托咪定联合使用时呕吐次数明显减少。这一发现表明布托菲诺可以有效地防止右美托咪定引起的呕吐。
正如预期的那样，我们的研究结果与文献一致，即呕吐是右美托咪定单独应用于猫的一种常见的副作用(Granholm et al. 2006; Slingsby & Taylor 2008; McSweeney et al.2012; Nagore et al. 2013)。此外，在本研究中，0.1～0.2mg/kg布托菲诺与20~25ug/kg右美托咪定联合用药可显著降低呕吐的发生率。一种可能的解释是，它通过在呕吐中枢的κ介导机制起止吐作用。（Blancquaert et al. 1986）位于呕吐中心的u或κ受体负责阿片类药物的止吐作用。在猫中，高度脂溶性的阿片类药物（例如芬太尼和美沙酮）迅速到达呕吐中枢，并设法阻止其在延髓化学感受器中的催吐作用（Costello＆Borison 1977）。布托啡诺是一种高度亲脂性药物，尽管事实上地塞米松也具有高度亲脂性(Santos et al. 2011)并能迅速到达延髓化学感受器，但在本研究中，采用方案B或C的猫均未出现呕吐，只有一只采用方案D的猫出现呕吐。
在先前报道的研究中（Ko et al. 2011; Biermann et al. 2012; Nagore et al. 2013)当右美托咪定与布托菲诺在猫身上联合使用时，没有引起呕吐。然而，这两项研究均未将此观察结果归因于布托菲诺预防右美托咪定引起的呕吐作用的能力，虽然Nagore et al.(2013)提到，根据Schurig et al.(1982)对狗的研究，我们已经知道布托菲诺可以有效预防顺铂引起的呕吐。但是，在猫中使用顺铂时，布托菲诺不被认为是有效的止吐药（Plumb 2011）。Ko et al.（2011）假设抑制呕吐中枢仅仅是右美托咪定、布托菲诺和氯胺酮联合使用快速诱导麻醉的结果。尽管这可能是正确的，但在本研究中，即使未对猫进行麻醉，仍可以防止呕吐。另外，镇静在布托菲诺的止吐作用中没有任何作用，因为在各组治疗方案之间镇静水平没有差异。这与Blancquaert et al.（1986）的观点一致，他们研究了其他κ受体激动剂阿片类药物(如Bremazokine)在犬中的止吐作用，得出结论：κ受体激动剂的止吐作用不是由于它们的镇静作用所致Nagore et al.（2013），在他们的研究中，与单独使用右美托咪定（20ug/kg）的猫相比，右美托咪定与布托菲诺合用时，猫体内右美托咪定的剂量（10ug/kg ）相对较低，这可能是对于右美托咪定未能诱导猫呕吐的一个可能的解释。然而，在猫，右美托咪定与氯胺酮联合使用时，即使是较小剂量的右美托咪定（5ug/kg)也能诱导呕吐(Biermann et al.2012)。在本研究中，以0.2 mg/kg的布托菲诺即可预防右美托咪定（25ug/kg)引起的呕吐（方案B）。布托啡诺0.2和0.4 mg/kg的剂量已经被报道作为一种有效的止吐剂在狗身上（Moore et al.1994）和猫身上使用（Biermann et al.2012；Nagore et al. 2013). 然而，在本研究中，即使0.1mg/kg的布托菲诺也能有效地预防右美托咪定引发的猫的呕吐。
在本研究中，布托菲诺与右美托咪定联合用药时，呕吐的发生率和严重程度减少了。但是，与对照方案（A和E）相比，方案C未能显著减少呕吐的发生率和严重程度。该结果可能归因于方案C中的布托菲诺的剂量较低（0.1 mg/kg）。
本研究中使用的右美托咪定剂量（20与25 ug/kg）是基于对猫没有进行侵入性操作的情况下。但是，这些剂量足以诱发呕吐（Santos et al.2010），在临床中也常用于猫，因为它们与阿片类药物联合使用时能提供足够的镇静和镇痛作用(Slingsby & Taylor 2008)。
本研究有两个局限性。一个是在8分钟内记录了呕吐和恶心的事件；在此期间之后，给予阿替咪唑。该时间后的呕吐发生率无法记录。在其他两项类似的研究中，第一次呕吐事件记录在0到13分钟之间(Santos et al.2011），以及DEX管理后2至10分钟(Slingsby&Taylor，2008）。然而，在本研究中，呕吐的22次发作中有20次（91％）发生在药物注射后的前5分钟内。呕吐的另一次发作发生在第6分钟至第7分钟之间，而另一次发生在注射后8分钟周期即将结束之前。根据该结果，我们认为大部分呕吐发作是在8分钟内记录的。本研究的另一个局限性可能是使用了先前为狗设计的镇静评分系统。然而，我们还不知道有专门为猫设计的镇静评分系统。大多数以前用于猫的镇静评分系统 (Ansah et al. 1998; Santos et al. 2010, 2011; Nagore et al.2013)都是基于与本研究相同的标准。
总之，根据本研究的结果，布托菲诺（0.1或0.2 mg/kg）可用于猫，以预防右美托咪定引起的呕吐。此外，当使用本研究中使用的剂量时（0.2mg/kg）布托菲诺可以减少右美托咪定引起的恶心的发生率和严重程度，。布托菲诺和右美托咪定的联合用药似乎是非常有效的，不仅可以减少呕吐可能导致严重并发症，而且还可以为小手术镇静的猫提供舒适和健康。
